Gustave H. (Ralph Fiennes) ist der legendäre Concierge eines Luxushotels in Europa. In den 20er Jahren des 20. Jahrhunderts baut er eine enge Freundschaft zu einem jungen Hotelangestellten namens Zero Moustafa (Tony Revolori) auf, der mit der Zeit sein engster Vertrauter und Protégé wird. In der Zwischenzeit geht in dem Hotel ein atemberaubender Kunstdiebstahl vonstatten, bei dem ein unschätzbar wertvolles Gemälde aus der Renaissance entwendet wird, Leute werden des Mordes an Madame D. (Tilda Swinton) beschuldigt und Gustave H. ist in den Kampf um ein Familienerbe verwickelt, während in Europa langsam die ersten Anzeichen eines drohenden Krieges nicht mehr zu übersehen sind. Außerdem machen noch das Konkurrenzhotel des Grand Budapest - das Excelsior's Palace - und dessen Manager M. Ivan (Bill Murray) Probleme...